Z6·尊龙凯时编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）被认为是内分泌系统中最具恶性的肿瘤，其患者的中位生存期仅为48个月。常规治疗方法的效果非常有限，患者常因肿瘤的局部扩展或远处转移而导致生命威胁。因此，深入探讨ATC细胞外基质（ECM）信号异常激活的调控机制，对于寻找破坏肿瘤细胞生存环境以实现抗肿瘤治疗目的具有重要意义。

今天，我们特别回顾了一项由浙江省人民医院及浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队于2022年10月在《Molecular Cancer》上发表的研究。该研究通过建立小鼠及斑马鱼肿瘤移植模型，考察了甲状腺未分化癌（ATC）的生长与转移机制。结果显示，CREB3L1通过激活细胞外基质信号以维持ATC细胞的阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）特性，重新塑造肿瘤基质微环境，从而促进ATC的生长和转移。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，其发病率近年来持续上升。未分化甲状腺癌（ATC）虽然相对较少见，但却极具恶性。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分类系统，ATC患者通常被分为IV期，其患者的中位生存时间仅为3-7个月。目前，并不存在有效的疗法能够显著延长患者存活时间。ATC的生长速度极快，且具有高度侵袭性，超过40%的ATC患者有远处转移，患者多因肿瘤扩散引起的窒息而死亡。

细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分。ECM的生物学及机械性质的改变会深刻影响肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸和耐药性等特征。肿瘤细胞通过与基质细胞的相互作用，重塑ECM，促进共价分子交联和聚集体的沉积。多种胶原蛋白亚型与甲状腺癌的发展密切相关，其中V型胶原在甲状腺癌细胞的粘附、迁移与侵袭中起着关键作用；而I型胶原的上调则与患者低生存率相关。

研究成果

CREB3L1在侵袭性甲状腺癌中的高表达与预后不良相关

为了解CREB3家族成员在甲状腺癌中的作用，研究者对来自四个数据集的216个样本进行了整合分析。结果显示，ATC组织中仅CREB3L1显著上调，其表达水平与肿瘤分期呈正相关。高表达的CREB3L1与患者死亡风险增加有关。单因素分析显示，CREB3L1表达升高显著提高了死亡风险。此外，高表达与T、M及TNM分期、最大肿瘤直径及新辅助治疗史之间存在显著相关性。

CREB3L1是维持ECM中癌细胞侵袭所必需的

鉴于ATC的快速生长和高度侵袭性，研究者评估了CREB3L1的高表达是否与ATC侵袭性表型相关。通过敲低和过表达CREB3L1的实验，发现CREB3L1的敲低显著抑制了ATC细胞的侵袭性，而过表达则促进了PTC细胞在基质胶中的侵袭。

CREB3L1敲除显著抑制ATC细胞的肿瘤生长和转移

通过使用斑马鱼异种移植模型，研究者可视化了CREB3L1对ATC细胞转移能力的影响。结果显示，CREB3L1的敲除显著降低了ATC细胞在斑马鱼上的转移能力。通过将CREB3L1敲低的ATC细胞皮下注射至裸鼠，与对照组相比，肿瘤体积显著减小，证明了CREB3L1在维持ATC恶性表型中的重要作用。

CREB3L1的高表达与ECM信号转导的激活相关

为揭示CREB3L1驱动ATC侵犯性的机制，研究者进行了基因集富集分析（GSEA）。结果显示，CREB3L1表达升高与ECM和胶原信号转导的激活显著相关，且在ATC组织中ECM信号传导显著增强。

结论

本研究确认了CREB3家族成员CREB3L1作为ATC侵袭性的重要调控因子。通过对多组学数据及肿瘤模型的综合分析，研究发现CREB3L1不仅通过激活ECM信号促进ATC的生长与转移，也为ATC的科研与治疗提供了新的理论依据与潜在靶点。在此，我们鼓励更多生物医学领域的研究者关注和利用Z6·尊龙凯时的相关资源来深入探索这一领域。