衰老过程导致多个器官系统逐渐衰退，尤其在大脑中会出现结构和认知功能的变化。衰老被认为是许多常见神经退行性疾病的主要风险因素。在这一过程中，“炎症衰老”是一个重要特征，其表现为促炎细胞因子的增加，尤其是与神经炎症密切相关的小胶质细胞和浸润免疫细胞的增多，加剧了脑组织和神经元细胞的损伤。此外，核因子κB（NF-κB）被识别为小胶质细胞促炎因子释放的重要调节因子。虽然市场上已有超过700种NF-κB抑制剂被研发，但目前尚无经过认证的人类应用药物。

外泌体作为一种新兴的治疗手段和药物递送系统，能够有效地将蛋白质和核酸等物质输送至靶细胞。近期在《Experimental & Molecular Medicine》上的一项研究中，团队开发了一种搭载非降解形式IκB（srIκB）的工程化外泌体（Exo-srIκB），并在多种炎症性疾病模型中进行了验证。该研究的目标在于探讨Exo-srIκB对衰老相关神经炎症的治疗效果、作用靶细胞及其在神经退行性疾病治疗中的潜在价值。

研究成果

1. 老年小鼠大脑炎症反应的增加

研究发现，老年小鼠的大脑中炎症反应明显增加，其相关指标如Iba-1阳性细胞的数量显著高于年轻小鼠。通过细胞因子阵列的检测，79种趋化因子在老年小鼠大脑中表达上调，NF-κB信号通路在衰老小鼠中被激活。RNA-seq数据分析显示，衰老对基因表达模式有显著影响，涉及多个炎症相关的生物学过程，这为认识小鼠大脑炎症反应的机制提供了证据。

2. 单细胞转录组分析

对不同处理组小鼠大脑的单细胞RNA测序结果表明，Exo-srIκB治疗降低了老年小鼠大脑中某些炎症相关因子的水平，为后续研究Exo-srIκB对细胞影响奠定了基础。该分析成功区分了处理组小鼠大脑中的多种细胞类型及其相对比例。

3. 免疫细胞组成变化

研究进一步观察到，老年小鼠中免疫细胞的组成和状态发生了显著变化。具体而言，Exo-srIκB的处理能够抑制巨噬细胞向促炎状态的转变，从而影响相关细胞因子的表达，这为理解衰老和炎症之间的关系提供了新的视角。

4. 分子特征的变化

在小胶质细胞和巨噬细胞的比较中，老年小鼠与年轻小鼠间、Exo-srIκB处理与非处理组小鼠之间的差异基因分析显示，Exo-srIκB能够显著调节与炎症和免疫细胞激活相关的基因表达，影响这类细胞的功能状态。

5. 免疫细胞间通讯的改变

此外，研究还揭示了在衰老过程中免疫细胞之间的通讯变化，表明Exo-srIκB处理能够显著调节小胶质细胞或巨噬细胞与T细胞或B细胞之间的配体-受体相互作用，这可能是其调节神经炎症的关键机制之一。

结论

综上所述，本研究强调了NF-κB在衰老小鼠大脑中炎症相关基因表达中的关键作用。Exo-srIκB能够有效改善老龄化小鼠的大脑炎症反应，通过调节免疫细胞的组成和相互作用，展现出治疗衰老相关神经炎症的潜力。尽管目前研究存在局限性，例如无法充分捕获成熟神经元，但研究结果为基于外泌体的治疗方法和新一代药物递送系统的发展打下了基础，预示着其在神经退行性疾病治疗中的广泛应用前景。

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