### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由于基因突变（例如LDLR基因）引起的遗传性疾病。FH患者自出生以来便暴露在极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平中，这使得他们更易患上早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅依赖LDL-C来区分FH患者与一般高胆固醇血症（HC）个体显得困难。此外，FH的诊断通常依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率低，以及DLCNS在某些病例（如LDL-C在190-220 mg/dL的患者）中存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助FH的诊断。

### 研究对象

研究对象为FH患者，分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），样本来源于意大利、俄罗斯等国家。对照组包括健康个体（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学关键作用

在标志物筛选过程中，从264种蛋白中迅速锁定了FGF-5，其NPX值在FH患者中呈现2倍以上的差异（log2FC1，P<0.0001），且ROC曲线的AUC达到了0.99。通过验证机器学习模型，Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5是主要预测因子（重要性评分最高），并排除了其他蛋白的干扰（如BMP-6、CASP-8）。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

### 亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高在基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较中显示，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）几近对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0.0001）；ROC曲线下的面积（AUC）达到了0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性和敏感性接近完美。独立验证队列（俄罗斯）的结果也一致（AUC=1.000）。对于FGF-5的ROC曲线（AUC 0.99），以及其在匹配LDL-C的genFH与HC中仍显著区分（AUC=0.969）。

此外，机器学习模型还识别出了其他差异蛋白标志物，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中表现出一致性的显著性。

### 生物学意义与机制探讨

FGF-5参与细胞增殖和分化的调控，结合FGFR受体后可激活MAPK、Ras等信号通路，这可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。在临床应用方面，该方法可补充DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中等升高但DLCNS评分较低的FH患者。此外，在资源有限的地区，将FGF-5检测作为遗传检测的替代方案，有望成为FH筛查的一线工具。

### 总结

通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，本研究发现FGF-5是一种前景广阔的FH诊断生物标志物。FGF-5能够高效地区分FH患者（包括基因确诊和临床诊断的病例）与健康个体，为FH的早期诊断和管理提供了新的思路。未来需要进一步的研究来验证FGF-5的临床应用价值，例如开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效能；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。然而，本研究也存在一定的局限性，如FH队列的样本量较小，仍需在更大规模的队列中进行验证；并且主要针对高加索人群，未来需拓展至其他种族。最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚未明确，仍需更多深入研究。

在生物医疗领域，Z6·尊龙凯时致力于提供高质量的检测和诊断工具，为您和您的患者提供更好的健康管理方案。